שרלוק הולמס היה תמיד האיש הכי חכם בחדר ... עד עכשיו. יש מוח קרימינלי חדש - פרופ 'ג'יימס מוריארטי (ג'ארד האריס) - ולא רק שהוא שווה באופן אינטלקטואלי להולמס, אבל יכולת הרוע שלו, יחד עם היעדר מוחלט של מצפון, יכול לתת לו יתרון על פני הבלש הנודע. ברחבי העולם, לשבור את כותרות החדשות: שערורייה המורידה איל כותנה הודי, סוחר אופיום סינית מת ממנת יתר לכאורה, פיגועי בשטרסבורג ובווינה, מותו של איל הפלדה האמריקאי ... אף אחד לא רואה את החוט המקשר בין אירועים אקראיים לכאורה - אף אחד, זאת אומרת, חוץ משרלוק הולמס הגדול, אשר הבחין בדפוס מכוונת של הרג והרס. במרכזו יושב עכביש מרושע להפליא: מוריארטי. חקירתו של הולמס לתוך העלילה של מוריארטי הופכת למסוכנת יותר כפי שהוא מוביל אותו ואת ווטסון מחוץ ללונדון צרפת, גרמניה, ולבסוף לשווייץ. אבל מוריארטי ערמומי הוא תמיד צעד אחד קדימה, נע קרוב להשלמת תוכנית המסוכנת והמאיימת שלו. אם הוא יצליח, הוא לא רק יבא לעצמו עושר עצום, אך הכוח לשנות את ההיסטוריה.