בשנת 2000 הגיחה למסכים קומדיית המאפיה 'ללכת על הכול', בכיכובם של מאתיו פרי מהסדרה 'חברים' וברוס וויליס המוכר והאהוב, וקצרה הצלחה קופתית נאה לתקופתה. כעת, ארבע שנים אחרי, חוזר כל הצוות המקורי למסך הגדול, בניסיון לשחזר את ההצלחה ההיא. העלילה עוקבת אחר קורותיו של הרוצח השכיר ג'ימי טודסקי, הידוע בכינויו 'הצבעוני' (על שם הפרח בעל השם הזהה, שנהג להניח על בקורבנותיו), שפרש בסוף הסרט הראשון מעסקי הרציחות, לאחר שמצא את אהבת חייו, ג'יל (אמנדה פיט). בסיוע שכנו דאז, רופא השיניים ד"ר ניקולס 'אוז' אוזרנסקי (מתיו פרי), זייף טודסקי מסמכים רפואיים שהעידו על פטירתו כביכול, ונעלם מעל המכ"ם של אויביו במשטרה ובעולם הפשע, יחד עם ג'יל, שהייתה בעברה העוזרת של ד"ר אוזרנסקי, ולימים הפכה למתנקשת מקצועית בהתהוות. ד"ר אוזרנסקי, מצידו, לא נשאר חייב, ויצא אף הוא מורווח מהקשר עם טודסקי, כאשר נשא לאישה את אשתו לשעבר, סינתיה (נטשה הנסטרידג'), ואף קיבל לידיו סכום נאה של כסף. כעת, מחלוף השנים, מבלה הרוצח בדימוס טודסקי את ימיו בניקוי אובססיבי של ביתו ובחיים שקטים לצד ג'יל. השלווה מופרת כאשר אוזרנסקי מגיח חזרה לחייהם, לאחר שאשתו נחטפת על ידי המאפיה ההונגרית, והוא זקוק לסיועם של חברים ותיקים. 'הצבעוני' נסחב בעל כורחו חזרה לעולם הפשיעה, כשהחוטף הוא לא אחר מאשר לזלו, אחיו של הנבל יאני מהסרט הראשון (קווין פולק הוותיק), מה שמוביל את החבורה כולה למצבים קומיים בלתי-אפשריים, שלולא היו מוצגים כקומדיה, היו יכולים להיות טרגדיית טעויות של ממש...